中国Biotech的未来
美国生物医药圈的华人突然特别抢手。
从中国引进管线成为一种时髦，特别是年底。药厂每年都有Mamp;A的KPI，而且项目拖到来年还要重新申请预算，所以年底是BD高峰期。
硬币的另一面，中国biotech和美国biotech殊途同归——走向to MNC的单行道。创新药的商业化逻辑只有在美国玩得转，所有创新药都要由美国人的医保来买单。
预见这一局面的biotech和投资人是少数。
“多年前的投资逻辑是，对标美国头部公司上市的美元估值，认为同类型biotech在港股也可以有一样的估值，甚至因为国内竞争者少，应该给更高的估值。我从来不是这么看的，”投资人彭巍说。彭巍是哈佛医学院免疫学博士、哈佛公共卫生学院博士后，在诺维信Novozymes和百济神州从事合成生物学、生物医药研发和战略规划多年，曾在弘晖基金任董事总经理。在她的投资思路里，一开始就格外看重一个企业“BD”的可能性。
“在以往案例中，每个投资的药企都需要有保底机制，万一上不了市，管线起码有BD的可能性。要么团队研发能力强大，立项针对大药企需要，且有先发优势；要么研发属于第二梯队，但团队能做出差异化，且有BD人脉；如果技术难度大、风险高，需要领投机构资质好、CEO综合能力强、现金充足，有资源趁风口上市，或借助平台收购、反向并购等途径退出。”
如今国内IPO越来越难，商业化挑战越来越大，临床门槛越来越高，成为biopharma的梦碎成一片一片，正是BD“保底机制”发挥作用的时候。biotech也深知这一点，不再矜持，放弃称为pharma的梦想，能卖就卖。
但值得探讨的是，一个BD是否能做成？是不是以合适的价格做成？背后的一些隐秘逻辑又是什么？
理想的情况下，biotech被收购，从而实现创始人和投资人退出，创始人可以做新的公司，投资人有大把的现金来做下一只基金，共同支持行业发展的良性循环。
但想达成理想状态，biotech和投资人都要面临洗牌。约印医疗基金担任合伙人张亮表示，现在每家投资机构都在打造新的投资逻辑，跟不上新的市场需求就会被淘汰。原来不被待见的小而美的biotech将越来越受欢迎。
以及被批发授权出去的管线是否会有下文，NewCo的运作，都决定了这场游戏能玩多久。
-01-
BD爆发的真相
作为管线临床二期、三期的“sponsor”，MNC一直是最稳定和大方的买家。
MNC在美国医院内部有强大的销售和市场推广网络，为了保持渠道优势，需要持续不断的同适应症新药。在专利悬崖面前，完成比*更重要，MNC不一定执着于best in class或者first in class。
以TL1A为例，2023年，罗氏买下辉瑞策略性出售给Roivant的TL1A抗体，赛诺菲和默沙东也引入TL1A抗体管线。姗姗来迟的艾伯维今年才以1.5亿美元首付款引进明济生物的长效TL1A抗体。“我们觉得好像很贵，但能卖自免药物的大厂觉得挺便宜的。”彭巍谈到同样的价格，在不同主体眼中的价值。
除了MNC，小型美国biotech也在抢购中国管线。前几年， 新技术平台爆发的时候，处于临床前阶段的美国biotech都能在纳斯达克以高估值上市。美国科研成果转化的高效性和资本市场对创新的支持达到一个*，以一篇论文为理论基础创建一家biotech的故事比比皆是。博士毕业就摇身一变成了导师公司的VP，用投资人的钱继续做科研，从做实验到半夜变成5点下班，搞科研的同时解决了就业问题。这种explorative biotech，吸引了大量的优秀博士人才，一定程度上造成了美国高校的“博士后荒”。
“几年过去，投资人发现，做药没有捷径，超过70%的研究人员在尝试重复论文科学家的实验时都失败了。管线没有进展的biotech们，成为现金流充足的空壳公司。被多个壳子套住的投资机构，迫切希望找一个理由做高公司估值然后退出。为此，他们需要把一个同适应症的资产补进来，甚至无论什么管线都可以。”彭巍说。
同时期，中国biotech融不到钱了，外资LP不投生物医药基金，基金为数不多的资金都用来给之前的投资标的加仓，在数十家中选出几家。
在增量市场IPO是退出渠道的*，但是在存量市场，并购重组就成了比较好的退出渠道。
中国药企没钱，海外壳公司没资产，双方一拍即合，促成了许多海外药企授权交易。
投资机构也没闲着。美国的纳斯达克行业指数是一个行业重要的风向标。今年年初，纳斯达克生物技术指数 上升后，美国的LP加大投资力度，然而好的资产毕竟是少数，基金苦恼的问题变成“怎么找到能成药的管线花掉这笔钱”。
性价比高的中国资产是*，中国biotech管线踏实、研发高效，在中国找不到再回美国找。而且考虑到地缘政治问题，美国的基金很难直投 中国公司。NewCo模式作为一种*的解决方案，派上了用场。
这是近期美国基金里的华人地位突然提高，基金给他们升职，派他们回中国找资产的一个重要原因。
一般来说中国的*是卖给大药企，NewCo始终是次一级的选项。但以老牌基金为背景的NewCo不会“打没有准备的仗”。他们会以卖为始，先了解MNC的策略，下一步要卖什么药，以前卖哪类药有优势，现在缺什么产品。摸清后，基金才会搞个壳子，然后去中国在短时间内找到一个起码两三家MNC感兴趣的性价比高的资产，边做NewCo边谈BD，出海后尽快达成合作。
MNC不介意被中间商赚差价，去年GSK收购Aiolos Bio，其核心资产是来自恒瑞的长效TSLP单抗，短期之内14亿美金收购，并不吃亏。彭巍解释，“有些MNC在中国的BD人手不够，基金帮MNC尽调、招募CMO设计临床方案和做专业的presentation，替MNC分忧解难，还能起到降低风险、一旦不达预期随时背锅的作用。”
也不是所有被授权的管线都能得到重视，特别是以填补空白为目的的交易，对方甚至不在乎分子是否me-worse。比如最近大热的自免，“有些NewCo不急着入组病人、推进临床，先拿到一个产品，趁风口海外融上亿美金。等到front runner在自免适应症上得到充分验证，直接购买更优的下一代分子，到时候再快速推进新资产就好。”
-02-
小而美biotech的时代来了
恩沐生物和同润生物正在成为biotech的标杆。
同润生物的CN201采用了药明生物的WuXibody和TCE平台，前药明生物高级副总裁李竞是这场deal的幕后英雄，重新设计了分子，甚至组建了临床前团队帮同润做Tox和PK。药明生物因此对CN201占有相当的权益，并且临床投入很多。同润2021年投后估值不低，与其继续融资上市，或者以NewCo形式出海、未来靠里程碑和股权获益，不如趁着自免TCE的风口，将临床阶段的核心管线一次性跟MNC谈个好价钱。
正好默沙东因为K药晋升药王，但专利即将面临断崖，需要一款针对大适应症的资产补位，TCE和口服GLP-1(减肥)可能是不错的选择。2024年4月Nature Medicine文章发表之后，有临床安全数据的 CD19/CD3炙手可热。多家MNC和基金纷纷下单，同润团队在洽淡BD时，迅速学习，最终达成了高达7亿美元的双赢合作。
恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗也是行业*，在肿瘤适应症已经得到安全性数据，Foresite等想尝试B cell depletion做自免的美国基金去年就开始关注并投资。但恩沐的团队都是研发出身，后来Foresite派自家有丰富BD经验的Chris LeMasters加入恩沐，与GSK达成首付3亿美金的合作。
恩沐生物的经历验证了一件事，“只要管线好，赶上风口，所有人都会来帮你，守得云开见月明。”
单一资产的biotech在美国很常见。“别看管线有三个，通常只有*个是核心资产。这些biotech在临床一期阶段上市，市值基本上就是核心资产的价格，1~5亿美金之间最多。等到读出临床二期数据的时候，股票大涨，投资人就可以套现。”
过去国内biotech以成为biopharma为目标，小而美的biotech不受待见。以BD为导向后，和美国biotech的命运也会趋同——源源不断的推出分子，一期做完之后直奔BD主题。
张亮解释，所谓“小而美”，是指biotech的结构上可以不断简化，不用建立中试车间，分子合成和抗体发现都可以甩给CRO。“小而美”的重点在于“美”，外包给CRO的同时，biotech需要加强管理CRO的能力。最重要的，立项跟既往的逻辑有很大变化，要面向美国市场，能够替代现有治疗方案。
还是以明济生物为例，本来专注研发肿瘤管线，临床上烧了不少钱。但因为恰巧做了TL1A，赶上风口，一个临床前的自免管线就为公司回血1.5亿美元，拯救了肿瘤管线。明济生物的TL1A通过工程化改造，可能具有更长效的治疗效果，“如果只是做了一个普通的TL1A也不会这么好卖。”一款大药，3-5家MNC都会布局，*个吃螃蟹的人不容易，一旦BD之路走通，第2-3名是最容易谈的，第4-5得有些差异化。
彭巍还发现，海外投资机构来调研中国biotech的时候，更关注研发数据，研发负责人有海外背景、能够顺畅沟通会更好。只要资产本身好，在交易架构上，能够找到有BD经验的律师不是特别难。
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新的投资逻辑
“2021年，感觉肿瘤治疗领域只做小分子和抗体是不够的，每家大厂都应该有ADC平台或者长期合作方。”彭巍回忆。
很多biotech也这么想，小分子赛道太卷，不如换个modality。但不是新的modality就一定好，一部分biotech没有想到ADC是个系统性工程，而且靶点的选择依然是绕不过的问题。
“新技术一定要解决原有技术不能解决的问题，而且要是一个大问题，如果你一开始选中一块小蛋糕，随着竞争者不断加入，你的蛋糕会越来越小，没有什么价值。”
现在MNC家家户户都有ADC和双抗管线，肿瘤领域剩下的都是难啃的骨头，FDA对肿瘤药的关注度也在转移。大厂都在追踪FDA的审批逻辑，想要做成BD的biotech更要尽早关注。
“即便肿瘤领域机会减少，pan-Kras和高价值的难成药靶点，以及一些有强有力的遗传和患者证据的新靶点的抗体/ADC，仍然有出海价值。”彭巍补充说，“在慢病领域，除了重磅大分子药物的长效与口服版，也有一些新的MoA和modality在自免、代谢、肾病、心血管病、神经退行性疾病中开始有苗头，能否与国际接轨、及时立项，找到合适的biologist和technical/modality specialist，并高效推进，是每个深耕创新药的研发科学家和投资人需要持续努力的方向。”
仅次于肿瘤市场的自免是眼下势头最盛的。理由很充分，自免是长线市场，患者终身用药，开发更方便各类人群的长效、皮下注射和口服药物是大势所趋，同时基于ADA等原因也需要继续研发新机制的药物。另外，自免可以一药多用，在长期服用安全的前提下，可以拓展到有类似致病机制的多种适应症，比如Th2、B cell depletion和近期崭露头角的一些新MoA，都是值得继续挖掘的宝藏。
众多利好中，只有一个对中国biotech不利的因素——中国的自免管线大部分是follower，国内有立项能力的综合性人才很少，有时候投资人还得帮忙评估靶点。不仅是自免，中国在非肿瘤领域受过基础科学训练的临床PI为数不多，从靶点立项、动物模型到临床研究的经验不足，最后筛出来的分子不一定够好。
彭巍透露，“已经有授权出海的自免管线在海外临床表现不佳，更早之前也有很多ADC管线被退货。不过，退货只说明引进方没选对资产，尽调不够深入，或者缺乏国内人脉联系到真正掌握该技术的团队，不代表这个领域的中国资产水平都不行。”
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没有停止自主出海
BD热潮还会持续，Newco故事还会继续讲下去。其实不仅是biotech，biopharma目前也只能通过BD出海。
但头部biopharma和传统pharma从没有放弃自主出海的机会，仍然有不服输的企业在波士顿、新泽西或加州等创新药人才密集的地区砸钱设子公司，高薪聘请美国人做BD。最近基因泰克、BMS策略性大裁员，其中不乏人才、值得捡漏，未来也许能实现突破。
然而，当打之年的优秀美国人才，往往会选择在MNC步步高升、或者自己创业，较少因为中国pharma的美国子公司砸钱就长期服务。创始人有美国背景，才有资源招募到BD和研发的一流人才，比如百济神州当年吸引了很多在海外的优秀华人。中国pharma如果在美国设立子公司，不用强求在美国招到头部的研发或BD负责人，实干就好。
自主出海还是一件任重而道远的事情。中国创新药企的招牌已经在国际打响，任谁都会认为中国biotech做分子性价比高、效率高。但我们缺乏有全球视野的physician scientist、biologist和策略型人才预判和立项。过去几年的出海大潮得益于近十年的生物医药泡沫，大量资本加人才海归，产生存量，未来创新药进入深水区，盲目快跟很难跑出来，只有立项眼光独到、兼具国际化资源的企业才能持续出海。
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